Бемпедоевая кислота: новый препарат, снижающий уровень холестерина эффективнее статинов.

0
1393

Экспериментальное лекарственное средство бемпедоевая кислота, которая тормозит синтез холестерина на том же метаболическом пути (но в других местах), что и статины, еще более эффективно снизила уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в клинических испытаниях у пациентов, которые уже принимали макисмальную дозировку статинов. Проблемы безопасности, которые могут возникнуть в результате увеличения смертности, попытались рассеять производители препарата в другом исследовании, в котором отмечалось также снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний. Оба исследования были опубликованы в “New England Journal of Medicine” (2019; 380: 1022-1032 и 1033-1042). Бемпедоевая кислота ингибирует фермент АТФ-цитрат-лиазу, участвующий в синтезе холестерина выше HMG-CoA-редуктазы, которая является мишенью статинов. Поэтому комбинация обоих препаратов имеет важное биохимическое значение. Производитель протестировал бемпедоевую кислоту в «Исследовании 1» у 2230 пациентов, у которых уровень холестерина и ЛПНП превышал 1,8 ммоль / л (70 мг / дл), несмотря на максимальную переносимую дозировку статинов. Другие критерии отбора включали наличие атеросклеротического заболевания или диагноз семейной гиперхолестеринемии.

Участники были рандомно разделены в соотношении 2:1 на 2 группы: одна группа принимала бемпедоевую кислоту в суточной дозе 180 мг, а другая была группа-плацебо. Исследование проводилось в 114 центрах в 5 странах. Первичной конечной точкой было количество участников с побочными эффектами, связанными с лечением. Вторичные конечные точки исследования включали уровень холестерина и ЛПНП в течение 52-недельного периода лечения. Что касается первичной конечной точки, ожидания оправдались лишь частично. По данным ученых из лондонского королевского колледжа частота побочных эффектов была не выше — 78,5%, чем в группе плацебо — 78,7%. Серьезные нежелательные побочные эффекты также не были значительно более частыми — 14,5% против 14,0%. Однако прекращение лечения было более частым из-за побочных эффектов (10,9% против 7,1%), а также увеличилась доля пациентов, у которых развилась подагра (1,2% против 0,3%). Ученые связывают увеличение случаев подагры с метаболитом бемпедоевой кислоты, выделяемой в почках через тот же транспортер, что и мочевая кислота. Конкуренция обоих веществ вызывает повышение уровня мочевой кислоты в крови.

С другой стороны, бемпедоевая кислота снизила средний уровень холестерина и ЛПНП на 19,2 мг / дл через 12 недель, что на 16,5% меньше исходного уровня. Разница с группой, принимавшей плацебо, составляла 18,1% и была очень значимой с 95%-доверительным интервалом от 16,2 до 20,0%. Хотя это вторичная конечная точка, мало кто сомневается в том, что бемпедоевая кислота может снизить уровень холестерина ЛПНП у пациентов, достигших порога переносимости статинов. Благоприятным побочным эффектом может быть то, что комбинация с бемпедоевой кислотой реже вызывает сахарный диабет 2-го типа (3,3% против 5,4%), что является известным побочным эффектом терапии статинами. Также важно, что количество мышечных жалоб (13,1% против 10,1%) увеличилось незначительно. Мышечные жалобы являются одними из наиболее распространенных побочных эффектов статинов (которые также могут быть опасными в случае рабдомиолиза-разрушения мышечной ткани). Производитель утверждает, что это не увеличение, поскольку бемпедоевая кислота является пролекарством, которое сначала должно быть преобразовано в его активную форму в организме. Фермент, необходимый для этой цели, существует только в печени, но не в скелетных мышцах.

Однако успех лечения был омрачен 13 случаями смерти в группе бемпедоевой кислоты (по сравнению с 2 смертельными случаями в группе плацебо), среди них было 5 смертей от рака, однако они произошли в начале лечения и поэтому вряд ли их можно отнести к препарату. Еще 5 смертей пациентов были вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями (по 2 смерти от сердечной недостаточности и инфаркта миокарда и 1 смерть от ишемической болезни сердца). Кроме того, было 9 госпитализаций (0,6%) по поводу сердечной недостаточности по сравнению с одной в группе плацебо (0,1%).

Защищает ли бемпедоевая кислота пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочной перспективе-еще не известно, поскольку это невозможно оценить через один год. Уменьшение воспалительного маркера hsCRP на 21,5% («высокочувствительный С-реактивный белок») по сравнению с увеличением на 2,6% в группе плацебо через 12 недель и на 14,4% (по сравнению с увеличением на 1,8%). в группе плацебо) через 52 недели может быть признаком защитного эффекта. Доказательств еще не получено. Чтобы дополнительно оценить эффективность препарата и его побочные эффекты, производитель заказал рандомизацию по Менделю. Ученые из Кембриджского университета оценили данные британского биобанка, который провел генетическое тестирование 654 783 британцев. Они обнаружили, что определенные варианты в генах ферментов АТФ-цитрат-лиазы (ACLY) и HMG-CoA-редуктазы (HMGCR) были связаны с более низким уровнем холестерина и ЛПНП. Эти варианты генов, таким образом, представляют действие бемпедоевой кислоты и статинов.

Дальнейший анализ показал, что генные варианты были связаны с более низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний. Относительный риск составил 0,823 для ACLY (95% доверительный интервал от 0,78 до 0,87) и 0,836 для HMGCR (0,81-0,87). Этот метод называется менделевской рандомизацией, поскольку распределение генов в природе в соответствии с законами Менделя происходит случайным образом («рандомизировано») и, следовательно, в отличие от наблюдательных исследований, никаких искажений со стороны «факторов окружающей среды» не следует опасаться. Ни пожизненное генетическое ингибирование АТФ-цитрат-лиазы, ни пожизненное генетическое ингибирование HMG-CoA-редуктазы не были связаны с повышенным риском развития рака. Вовлечены ли регулирующие органы в этот аргумент, еще неизвестно. Производитель подал заявку на одобрение в США и Европе, также на основании еще одного рандомизированного «Исследования 2».

Берегите себя и будьте здоровы!

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here